تخثر الدم Coagulation

تخثر الدم Coagulation

يتحول الدم، عند التخثر، من حالة سائلة إلى حالة هلامية شبه صلبه (gel) في غضون دقيقتين إلى ثلاث دقائق في الشخص الطبيعي. يشمل تخثر الدم ثلاث مراحل (شكل 15 - 11) يشترك في إتمامها أكثر من ثلاثين مادة. تؤدي المرحلة الأولى إلى تكوين مادة تدعى منشط بروثرومبين prothrombin activator الذي يدخل في تفاعلات المرحلة الثانية التي تنتهي بتكوين الأنزيم النشط ثرومبين thrombin. وفي المرحلة الثالثة يحفز ثرومبين تكوين مادة فايبرين الخيطية التي تحاك فوق سدادة الصفائح الدموية على هيئة شبكة لتثبتها ولتعطي البلازما صفة هلامية مما يمنع تدفق العناصر المتشكلة والبلازما خارج الوعاء الدموي.

وعلى الرغم من وجود عدد كبير من المواد التي تدخل في تخثر الدم فإن العوامل التي لها علاقة مباشرة أعطيت أرقاما رومانية من 1 إلى XIII (شكل 15 - 12). وقد سميت هذه المواد سوابق التخثر procoagulants بينما سميت المواد التي تثبط التخثر موانع التخثر anticoagulants

المرحلة الاولى : تكوين منشط بروثرومبين

يتكون منشط بروثرومبين بواسطة سلسلة التفاعلات الخارجية extrinsic pathway التي تعتمد على تحرر مادة بروتينية دهنية من أغشية خلايا الأنسجة المصابة (غير خلايا الدم والخلايا الطلائية الداخلية تدعى ثرومبوبلاستين الأنسجة tissue thromboplastin (أو عامل الأنسجة tissue factor ) ( العامل III) كما يمكن أن يتكون بواسطة سلسلة التفاعلات الداخلية intrinsic pathway والتي لا تعتمد على مواد خارج الدم حيث أن جميع المواد التي تحتاجها هذه التفاعلات توجد في الدم.

يعتمد كل من نوعي التفاعلات على مادة تدعى عامل الصفائح 3 platelet factor 3  PF وهو دهن مفسفر مرتبط بالسطح الخارجي للصفائح المتجمعة ويسبب تنشيط كثير من سوابق التخثر. كذلك يحتاج كل من نوعي التفاعلات إلى كالسيوم الذي ينشط بدوره بعض سوابق التخثر. تؤدي كل من سلسلتي التفاعلات إلى تنشيط العامل العاشر (Xa) الذي يصنع معقدا مع ,PF والعامل V وكالسيوم ( العامل IV ) مشکلا منشط بروثرومبين. وتعتبر هذه الخطوة الأبطأ في عملية تخثر الدم أما بقية الخطوات فإنها لا تستغرق سوى 10 - 15 ثانية.

الشكل 15-11: المراحل الرئيسية لتخثر الدم.

الشكل 15-12: مخطط التفاعلات الداخلية و الخارجية التي تؤدي إلى تخثر الدم.

الحرف a في الشكل يشير الى أن العامل تحول الى الصورة النشطة.

تكون التفاعلات الداخلية أكثر بطأ وتحدث والدم داخل الأوعية الدموية أو مسحوبا خارجها كما في أنبوب اختبار. تتم هذه التفاعلات بتأثير مجموعة من العوامل المنشطة مثل كولاجين أو فايبرين وأغشية الصفائح الدموية ومجموعة من عوامل الكرب مثل القلق والخوف. تقوم العوامل المنشطة بتنشيط العامل XII الذي يبدأ سلسلة من التفاعلات تؤدي في النهاية إلى تكوين منشط بروثرومبين كما أشرنا. ويدعى تنشيط العامل XII في سلسلة التفاعلات الداخلية تنشيط بالملامسة contact activation وهو يحدث أيضا عند ملامسة الدم لزجاج أنبوب الاختبار عند وضع الدم فيه ويقل هذا التنشيط إذا ما غطي سطح الزجاج بطبقة من السليكون. المرحلة الثانية: تكوين ثرومبين

يصنع الكبد بروتينا كروية يصل إلى البلازما يدعى بروثرومبين، ويحتاج الكبد إلى فيتامين K لصناعة هذا البروتين ولصناعة عوامل تخثر أخرى هي VII، IX ، X . لذلك فإن توافر هذا الفيتامين الذائب بالدهون ضروري لتخثر الدم كما أن أملاح الصفراء التي تنتجها الكبد ضرورية الامتصاص هذا الفيتامين من الأمعاء ولهذا فإن المواد الكيميائية التي ترتبط بهذا الفيتامين وتمنعه من العمل تعد مواد مانعة للتخثر. يكون بروثرومبين في البلازما غير نشط ولكنه ينشط بتأثير منشط بروثرومبين، الناتج من المرحلة الأولى من التفاعلات، إلى جزء خامل و آخر نشط هو ثرومبين.

ينتج ثرومبين في البداية بكميات قليلة ولكن ثرومبين المتكون ينشط عامل التخثر V (يدعى أيضا المسرع accelerin أو سابق المسرع proaccelerin) الذي يسرع إنتاج مزيد من ثرومبين وبذا فإن إنتاج ثرومبين يتحكم به آلية تغذية راجعة إيجابية كما سنرى في الفقرة التالية.

آلية التغذية الراجعة الإيجابية لثرومبين: يعد ثرومبين المادة الأكثر أهمية في تخثر الدم وذلك لأنها ما أن تتكون بكميات قليلة حتى يتم تكوين الجلطة بسرعة كبيرة ويعود السبب في ذلك إلى أن لثرومبين أثر إيجابي راجع على كثير من خطوات التفاعلات الداخلية والمشتركة وذلك على النحو الآتي: 1) ينشط العامل XI وبذا يمكن الاستغناء عن العامل XII الذي وجد فعلا أن نقصه وراثيا عند بعض الأشخاص لا يسبب لهم مشاكل في تخثر الدم، 2) ينشط العامل VIII الذي يعمل كعامل مرافق cofactor وليس كأنزيم ومع ذلك فإن غيابه وراثيا يسبب نزف الدم الوراثي hemophilia، 3) ينشط العامل V الذي يؤدي ارتباطه بالعامل Xa على سطح الصفائح أمرا مهما التشكيل منشط بروثرومبين، 4) ينشط بوجود كالسيوم العامل XIII الذي يسبب ارتباط خيوط فايبرين ببعضها بشكل وثيق مما يعطي الجلطة ثباتا ، 5) ينشط الصفائح الدموية حاثا إياها لإظهار ,PF ولإظهار مستقبلات خاصة على غشائها البلازمي ترتبط بها عوامل التخثر. وجدير بالذكر أن هذه الخطوة تتم مبكرة في عملية التجلط.

المرحلة الثالثة: تكوين فايبرين

تنتج الكبد أيضا بروتينا ذائبا في البلازما يدعى مولد فايبرين fibrinogen يتحول بفعل ثرومبين إلى البروتين غير الذائب فايبرين وذلك بقطع زوجين من الببتيدات الصغيرة من مولد فايبرين. بعد انتهاء التفاعل يتبلمر فايبرين على هيئة خيوط تعطي البلازما في منطقة الإصابة قواما هلاميا كما تتقاطع الخيوط مع بعضها مشكلة شبكة تثبت السدادة الصفائحية وتحجز بين خيوطها خلايا الدم وتمنع نزفها إلى الخارج. كما يؤدي العامل XIII الذي ينشطه ثرومبين بوجود كالسيوم إلى تكوين روابط تساهمية covalent bonds قوية بين خيوط فايبرين المتجاورة مما يعطي الشبكة قوة إضافية ويثبتها لتصبح شبه دائمة.

تراجع الجلطة وتحللها Clot Retraction and Fibrinolysis

يحدث تراجع وانكماش للجلطة المتكونة عند الجرح في غضون ساعات من تكوينها. يعتمد هذا التراجع على وجود بروتين متقلص يدعى ثرومبوسثينين thrombosthenin (كما يسميه البعض actomyosin ) وهو يعمل بنفس طريقة عمل البروتينات المتقلصة في الخلايا العضلية. يؤدي تقلص ثرومبوسثينين إلى عصر الجلطة المتكونة وخروج المصل منها والى صغر حجمها وإلى تقريب حافتي الوعاء المقطوع

من بعضهما مما يتيح لعملية إصلاح الأنسجة أن تتم. يتم إصلاح الأنسجة بفعل عامل نمو مشتق من الصفائح (PDGF) يحث خلايا العضلات الملساء ومولدة الألياف على الانقسام وإعادة بناء المكان المصاب، كما تنقسم كذلك الخلايا الطلائية الداخلية لتشكل بطانة للوعاء.

أما تحلل الجلطة (شكل 15 - 13) فإنه يتم خلال عدة أيام من تكوينها بفعل بروتين يدعى بلازمين plasmin ينتج من بروتين آخر في البلازما غير نشط يدعى مولد بلازمين plasminogen. تحتجز الجلطة عادة كميات كبيرة من مولد بلازمين غير النشط الذي ينشطه منشط مولد بلازمين المفرز من الأنسجة tissue plasminogen activator الذي تفرزه الخلايا الطلائية الداخلية للوعاء الدموي الذي تتواجد فيه أو قربه الجلطة. يقطع بلازمين النشط خيوط فايبرين إلى قطع ذائبة في البلازما مما يؤدي إلى امتصاص الجلطة تدريجيا.

يجدر بالذكر أن مولد بلازمين ينشط بفعل عوامل عديدة نذكر منها ثرومبين والعامل XII وبعض أنزيمات البكتيريا مثل ،staphylokinase streptokinase وأنزيمات الأنسجة cyto fibrokinase والأنزيمات الموجودة في البول والدموع واللعاب urokinase. كما يجدر بالذكر أن هناك توازنا بين تكوين فايبرين وتحليله مما يبقي الجلطة مقصورة على مكان حدوث الإصابة في الوعاء الدموي إذ أن وجود هذه الأنزيمات ضروري لتحطيم عوامل التخثر النشطة إذا ما تسربت مع الدم بعيدا عن مكان حدوث الجلطة. لهذا فإن تحلل الجلطة يعتبر أمرا حيويا لأنه يؤدي إلى تنظيف الدم من العديد من الجلطات الصغيرة التي تحدث بشكل دائم في الأوعية الدموية وإلا لأدى ذلك إلى انسداد الأوعية.

الشكل 15-13: مخطط يبين كيفية تحلل الجلطة الدموية.

موانع التخثر الطبيعية Natural Anticoagulant

يحتوي الدم بشكل طبيعي على بعض المواد التي تمنع تخثره إلا عند حدوث إصابة في الوعاء الدموي. وحتى عند حدوث الإصابة وتكون الجلطة الدموية فإن من الضروري قصر حدوث الجلطة على المنطقة المصابة ومنع امتدادها إلى مناطق أخرى من الوعاء الدموي. فمادة فايبرين مثلا ترتبط تقريبا بكل ثرومبين الزائد الذي يتكون في المرحلة الثانية من التخثر، ويعد هذا أمرا مهما لأن انتشار ثرومبين ينشئ جلطات في أمكنة أخرى من الدورة الدموية، كما أن ثرومبين، بفعل آلية التغذية الراجعة الإيجابية، يسبب تزايد حجم الجلطة وانتشارها. لهذا فإن فايبرين يعمل كمانع طبيعي للتخثر كما يحد من انتشار ثرومبين إلى خارج مكان حدوث الجلطة. أما ثرومبين الزائد والذي لا يمتصه فايبرين فإنه يجري إبطال عمله بواسطة مضاد ثرومبين antithrombin III. مضاد ثرومبين هذا هو بروتين کروي من نوعه موجود في البلازما ويقوم بالإضافة إلى إبطاله عمل ثرومبين الزائد بتثبيط نشاط بعض سوابق التخثر التي تدخل في سلسلة التفاعلات الداخلية. من ناحية أخرى فإن ثرومبين نفسه ينشط بروتينا في البلازما يدعى بروتين protein C C الذي يقوم بدوره بتشيط عوامل التخثر V ، VIII . وهكذا نلاحظ أن ثرومبين على الرغم من أنه ينشط بعض عوامل التخثر مباشرة نجد أنه يثبط بعض هذه العوامل بشكل غير مباشر عن طريق بروتين C. من مضادات التخثر الطبيعية كذلك هيبارين وهو بروتين سكري مخاطي تفرزه الخلايا القاعدية والخلايا الصارية التي يعدها البعض مشتقة من الخلايا البيضاء القاعدية. يرتبط هيبارين بسطح الخلايا الطلائية الداخلية حيث يرتبط به مضاد ثرومبين الذي يبطل عمل ثرومبين ويمنع تحول مولد فايبرين إلى فايبرين.

إضافة لما سبق من مواد كيميائية فإن للخلايا الطلائية الداخلية دور طبيعي في منع حدوث التخثر. هذه الخلايا ملساء السطح وتتراكب مع بعضها البعض بحيث أن حوافها لا تشكل بروزات في مجرى الدم بل تتراكب مع بعضها بحيث تغطي حافة الخلية التي يمر عليها الدم أولا حافة الخلية المجاورة التي يمر عليها الدم تاليا وهذا يمنع تعلق وتجمع الصفائح الدموية عليها. كما أن البروتينات البارزة على أسطح هذه الخلايا تحمل شحنات سالبة تسبب تنافر عوامل التجلط المشحونة بشحنة سالبة هي الأخرى ويمنع ترسبها مما لا يعطي فرصة كبيرة للتخثر في الحالة الطبيعية. من جانب آخر فإن هذه الخلايا تفرز مادة بروستاسيكلين ,PGI وأكسيد النتريك NO وهما مادتان مانعتان قويتان للتخثر.

موانع التخثر العلاجية Therapeutic Anticoagulants

تعمل بعض المواد الكيمائية كموانع تخثر علاجية. فنظرا لدور كالسيوم في عملية التخثر فإن المواد التي تربط أيونات كالسيوم جاعلة إياها غير متاحة العملية التخثر تعتبر موانع تخثر مهمة.

ولكن نظرا لأن الكالسيوم أدوار أخرى في عمل العضلات والقلب والأعصاب، لذا فإن المواد التي ترتبط بكالسيوم تعمل بشكل مناسب لمنع التخثر فقط في الدم المسحوب خارج الجسم. ومن هذه المواد سترات الصوديوم Na citrate وأكسالات الصوديوم Na oxalate. كذلك، ونظرا لأهمية فيتامين K في صنع بعض سوابق التخثر في الكبد فإن المواد التي تربط هذا الفيتامين استخدمت علاجية لمنع التخثر. ومن هذه المواد الأخيرة كيومارينات coumarins التي عزلت أصلا من الخشخاش الحلو Sweet clover ومادة وارفرين Warfarin وكلاهما تمنع التخثر بالتدخل في استخدام الكبد الفيتامين K. كذلك استخدم هيبارين علاجيا لمنع التخثر الدوره الذي سبق ذكره.

بعض أمراض نزف الدم

يدعى نقص الصفائح الدموية في الدم thrombocytopenia ويعتبر النقص مرضيا إذا قل عدد الصفائح عن 000، 750 ميكرولتر، إذ يزداد احتمال النزيف الداخلي عند حدوث أي أصابه. وعندما ينقص العدد إلى 000، 20/ ميكرولتر فإن الجلد والأنسجة تصبح عرضة للكدمات وللنزيف petechiae وإذا قل العدد عن 000، 10 / ميكرولتر فإن الأمر يغدو خطيرة ويمكن أن يتسبب في حدوث نزيف قد يكون قاتلا.

ينقص عدد الصفائح الدموية بسبب قلة إنتاجها من نخاع العظم عند تعرضه للإشعاعات أو المواد السامة أو العدوى أو الأورام. كما قد تنقص بسبب احتجازها في طحال متضخم splenomegaly أو بسبب أمراض المناعة الذاتية التي لا تعرف أسبابها idiopathic .

من جانب آخر، يؤدي غياب بعض عوامل التخثر إلى أمراض النزيف، فغياب العامل VIII يسبب نزف الدم الوراثي أhemophilia A وغياب العامل IX يسبب نزف الدم الوراثي ب hemophilia B ( أو مرض کرسماس Christmas disease) وكلاهما مرض مرتبط بالجنس يصيب الرجال أكثر من النساء، وغياب العامل XI يسبب نزف الدم الوراثي ج hemophilia C وهو مرض غير مرتبط بالجنس. أكثر أنواع نزف الدم الوراثي شيوعا هو نزف الدم الوراثي أ الذي يشكل مرضاه حوالي 83 % من مرضى نزف الدم. يؤدي كذلك نقص عوامل أخرى مثل مولد فايبرين وبروثرومبين لأسباب تتعلق بأمراض الكبد أو بنقص فيتامين K إلى حدوث مشاكل في تخثر الدم. ففي المواليد بشكل خاص تسبب قلة المخزون من فيتامين K أحيانا نزيفا قاتلا إلا إذا عولج بحقن كمية مناسبة من الفيتامين. وتعالج أمراض النزيف عامة إما بحقن مركز الصفائح الدموية أو مركزات من عوامل التجلط الناقصة.

الفصل الخامس عشر:

·        الدم: تركيبه ووظائفه

·        حجم الدم

·        خواص الدم الفيزيائية

·        تركيب الدم

·        البلازما

·        بروتينات البلازما: أنواعها ووظائفها

·        العناصر المتشكلة

·        تكوين خلايا الدم

·        خلايا الدم الحمراء

·        مراحل تكوين خلايا الدم الحمراء

·        متطلبات بناء الخلايا الدموية الحمراء

·        أيض الحديد

·        تنظيم إنتاج الخلايا الدموية الحمراء

·        معدل ترسب الخلايا الدموية الحمراء

·        فقر الدم

·        خلايا الدم البيضاء

·        وظائف الخلايا الدموية البيضاء

·        أنواع خلايا الدم البيضاء وأعدادها

·        الصفائح الدموية

·        ثبات الدم

·        أنواع خلايا الدم ووظائفها

·        تضيق الوعاء الدموي المجروح

·        تكوين سدادة الصفائح الدموية

·        تخثر الدم

·        تراجع الجلطة وتحللها

·        موانع التخثر الطبيعية

·        موانع التخثر العلاجية

·        بعض أمراض نزف الدم

·        مجموعات الدم

·        وظائف الدم

المصادر

• التشريح الوظيفي وعلم وظائف الأعضاء ، الدكتور شتيوي العبدالله (2012) ، دار المسيرة عمان – الأردن.

• Prosser, C. Ladd (1991). Comparative Animal Physiology, Environmental and Metabolic Animal Physiology (4th ed.). Hoboken, NJ: Wiley-Liss. pp. 1–12. ISBN 978-0-471-85767-9.
•  Hall, John (2011). Guyton and Hall textbook of medical physiology (12th ed.). Philadelphia, Pa.: Saunders/Elsevier. p. 3. ISBN 978-1-4160-4574-8.
•  Widmaier, Eric P.; Raff, Hershel; Strang, Kevin T. (2016). Vander's Human Physiology Mechanisms of Body Function. New York, NY: McGraw-Hill Education. pp. 14–15. ISBN 978-1-259-29409-9.
• R. M. Brain. The Pulse of Modernism: Physiological Aesthetics in Fin-de-Siècle Europe. Seattle: University of Washington Press, 2015. 384 pp., [1].
• Rampling, M. W. (2016). "The history of the theory of the circulation of the blood". Clinical Hemorheology and Microcirculation. 64 (4): 541–549. doi:10.3233/CH-168031. ISSN 1875-8622. PMID 27791994. S2CID 3304540.
• Bernard, Claude (1865). An Introduction to the Study of Ex- perimental Medicine. New York: Dover Publications (published 1957).
•  Bernard, Claude (1878). Lectures on the Phenomena of Life Common to Animals and Plants. Springfield: Thomas (published 1974).
•  Brown Theodore M.; Fee Elizabeth (October 2002). "Walter Bradford Cannon: Pioneer Physiologist of Human Emotions". American Journal of Public Health. 92 (10): 1594–1595. doi:10.2105/ajph.92.10.1594. PMC 1447286.
•  Heilbron, J. L. (2003). The Oxford Companion to the History of Modern Science, Oxford University Press, p. 649, link.
•  Feder, ME; Bennett, AF; WW, Burggren; Huey, RB (1987). New directions in ecological physiology. New York: Cambridge University Press. ISBN 978-0-521-34938-3.
•  Garland, Jr, Theodore; Carter, P. A. (1994). "Evolutionary physiology" (PDF). Annual Review of Physiology. 56 (1): 579–621. doi:10.1146/annurev.ph.56.030194.003051. PMID 8010752.