Main menu

Pages

 


 

بروتينات ج G- proteins

سميت هذه البروتينات هكذا لأنها ترتبط بقوة كبيرة إلى نيوكليوتايدات جوانين guanine nucleotides مثل GDP، GTP . هناك العديد من أنواع بروتينات ج بعضها فقط مرتبط أو موجود في الغشاء البلازمي وبعضها في السيتوبلازم، وما يهمنا في هذه المناقشة هو تلك المرتبطة بالغشاء البلازمي والتي تقوم بوظيفة نقل الرسائل من المستقبل في الغشاء البلازمي إلى الآلية الكيميائية الحيوية داخل الخلية.

 

ففي غشاء الخلية يوجد حوالي 16 نوعا متميزة من بروتينات ج، والمستقبل الواحد يمكن أن يرتبط بأكثر من نوع من هذه الأنواع. فبعض هذه الأنواع منبه stimulatory ويشار له بالرمز protein Gs إذ أنه ينبه أنزيما معينة أو يشجع تفاعلا معينة، وبعض الأنواع مثبط inhibitory ويرمز له protein Gi إذ يثبط أنزيما أو تفاعلا معينا. وكما أن المستقبل الواحد يمكن أن يرتبط بأكثر من نوع من أنواع بروتينات ج فإن النوع الواحد من بروتينات ج يمكن أن يرتبط بأكثر من نوع من أنواع البروتينات المتأثرة. يؤدي هذا السلوك حتما إلى تنوع احتمالات الاستجابة.

 

يتكون بروتين ج من ثلاث تحت وحدات هي ألفا وبيتا وجاما. يؤدي ارتباط الرسول الأول بالمستقبل إلى ارتباط تحت الوحدة ألفا بجوانوسين ثلاثي الفوسفات GTP مما يؤدي إلى انفصال ألفا عن بقية بروتين ج وارتباطها ببروتين متأثر. هذا الارتباط يفعل النشاط الأنزيمي الكامن لأنزيم GTPase الذي يحول GTP إلى GDP و Pi وهكذا فإنه عندما ترتبط بروتينات ج إلى GDP تكون غير نشطة inactive ولكنها عندما تحرره وترتبط، بدلا من ذلك، إلى GTP تصبح نشطة active وتصبح قادرة على الإتصال بأحد البروتينات المتأثرة، وعلى تعديل نشاط ذلك البروتين المتأثر.

 

هل تبقى بروتينات ج نشطة بعد ذلك إلى زمن غير محدد؟ إن الجواب على ذلك هو بالنفي. فهذه البروتينات لها نشاط أنزيمي كامن يتمثل في قدرتها على تحليل GTP فتنتج بذلك مجموعة فوسفات غير عضوية Pi وجوانوسين ثنائي الفوسفات GDP الذي يحيلها إلى بروتينات غير نشطة ثانية بحيث تصبح مستعدة لتتأثر بالمستقبل مرة ثانية. إن بقاء بروتين ج نشطا باستمرار له آثار وخيمة جدا فقد وجد أن مثل هذا النشاط المستمر مسؤول عن بعض الأمراض كمرض تضخم النهايات acromegaly مثلا.

 

تنوع احتمالات الاستجابة ( أربعة احتمالات) لرسول واحد يرتبط بمستقبل واحد بافتراض ارتباط المستقبل بنوعين فقط من بروتين ج وارتباط كل واحد من هذين البروتينين بنوعين فقط من المتأثرات.

تنوع احتمالات الاستجابة ( أربعة احتمالات) لرسول واحد يرتبط بمستقبل واحد بافتراض ارتباط المستقبل بنوعين فقط من بروتين ج وارتباط كل واحد من هذين البروتينين بنوعين فقط من المتأثرات.

 

رسم توضيحي يبين كيفية عمل بروتينات ج وأثرها على البروتينات المتأثرة.

رسم توضيحي يبين كيفية عمل بروتينات ج وأثرها على البروتينات المتأثرة.

 

كيفية إنتاج الرسول الثاني cAMP في الخلية.

كيفية إنتاج الرسول الثاني cAMP في الخلية.

 

 


البروتينات المتأثرة Effector Proteins

سميت هذه بالبروتينات المتأثرة لأنها تتأثر بنشاط بروتينات ج بشكل مباشر إذ تشكل بروتينات ج وسيطا بينها وبين المستقبل وما يرتبط به من رسل كيميائية. هذه البروتينات، يمكن أن تكون أنزيمات مثل أنزيم محلق أدنيل adenyl cyclase، وهو أوسعها انتشارا، وأنزيم محلل الدهون المفسفرة phospholipaseC ، كما قد تكون قنوات أيونية تتأثر مباشرة بعمل بروتينات ج. الأنزيمات كبروتينات متأثرة تعمل الأنزيمات المتأثرة، عند تفعيلها بواسطة بروتينات ج منبهة Gs، على إتمام تفاعلات معينة في السيتوبلازم لتنتج مواد تدعى واحدتها رسول ثان second messenger وذلك لتمييزها عن الرسول الأول first messenger الذي ارتبط أصلا بالمستقبل وأدى إلى تنشيطه وإلى تفعيل بروتينات ج ثم البروتينات المتأثرة. من أمثلة الرسول الثاني: أدينوسين أحادي فوسفات الحلقي CAMP، جلسرول ثنائي الأحماض diacylglycerol، إينوسيتول ثلاثي الفوسفات inositol trisphosphate وسنناقش فيما يلي أمثلة للبروتينات المتأثرة المنتجة لهذه الرسل الثانية:

 

1- نظام الأنزيم محلق أدنيل Adenylyl cyclase

يعد هذا النظام أوسع أنواع البروتينات المتأثرة انتشارا ، كما أن الرسول الثاني الذي ينتجه وهوأدينوسين أحادي فوسفات الحلقي (cAMP) أكثر الرسل فهما وقد نال الباحث الأمريكي Earl Sutherland عام 1971 جائزة نوبل في الفيزيولوجيا والطب لكشفه كيفية عمل هذا الرسول.

ويمكن تلخيص سلسلة الأحداث المؤدية إلى إنتاج cAMP کرسول ثان على النحو الآتي: يرتبط الرسول الأول بالمستقبل فيؤدي إلى تنشيطه مما ينشط بروتين ج منبه Gs يقوم بدوره بتنشيط أنزيم محلق أدنيل الذي يتم التفاعل منتجا cAMP الذي يتولى إنجاز بقية الخطوات التي تتم في السيتوبلازم والتي تؤدي إلى استجابة الخلية.

 

كيف يقوم cAMP بعمله كرسول ثان؟ ينشط cAMP أنزيما مفسفرا للبروتينات يدعى كاينيز البروتين المعتمد على أدينوسين أحادي فوسفات الحلقي cAMP - dependent protein kinase (ويدعى أيضاprotein kinase A ). يقوم كاينيز البروتين A بفسفرة بروتينات أخرى في الخلية وذلك بنقل مجموعة فوسفات لها من ATP. تؤدي الفسفرة إلى تنشيط هذه البروتينات وإلى أدائها لوظائف محددة في الخلية لم تكن قادرة على أدائها قبل الفسفرة.

 

يجب أن نؤكد هنا أن بعضا من هذه البروتينات الأخيرة قد تشكل أنزيمات تشجع تفاعلات معينة تدخل نواتجها في تفاعلات إضافية مما يعطي سلسلة من التفاعلات تشكل استجابة الخلية النهائية. لتوضيح هذه الفكرة، دعنا ننظر كيف يعمل هرمون إبينفرين على رفع مستوى سكر الدم.

 

يرتبط إبينفرين بمستقبله فينشط المستقبل وينشط بروتين ج منبه (Gs)، مما ينشط أنزيم محلق أدنيل الذي ينتج الرسول الثاني cAMP كما أشرنا من قبل. يحول cAMP كاينيز البروتين A المعتمد على cAMP من صورة خاملة إلى صورة نشطة تعمل على تحويل الأنزيم مفسفر جليكوجين glycogen phosphorylase من صورة خاملة إلى صورة نشطة. هذه الصورة النشطة تؤدي إلى فسفرة جليكوجين، وهي خطوة أساسية لكي يحطم جليكوجين إلى جلوكوز. كذلك، ومن جانب آخر، يحول كاينيز البروتين A المعتمد على cAMP أنزيما يدعی مخلق (باني) جليكوجين glycogen synthase من صورة نشطة إلى صورة خاملة فيتوقف بناء جليكوجين من سكر جلوكوز، وهكذا نرى أن كلا العملين: تنشيط مفسفر جليكوجين وتثبيط مخلق جليكوجين يؤديان في النهاية عملا تصب نتيجته في الاتجاه نفسه ألا وهو زيادة معدل جلوكوز الدم لو أمعنا النظر في المثال السابق سنجد أن الخطوات التي بدأت بهرمون إبينفرين وانتهت بزيادة جلوكوز في الدم تضم بينها تنشيط ثلاثة أنزيمات بشكل متتال (محلق أدنيل، كاينيز البروتين A المعتمد على cAMP ومفسفر جليكوجين).

 

وحيث أن الأنزيم ينشط التفاعل الذي يسيطر عليه ولا يستهلك أثناء التفاعل إذ يعاد استخدامه المرة تلو المرة بحيث أن محلق أدنيل مثلا يمكن أن يسبب إنتاج 100 جزيئا من cAMP، فإن نواتج هذا التفاعل لا تنشط جزيئا واحدا من الأنزيم الثاني (كاينيز البروتين A في المثال) بل تنشط 100 جزيئا وحيث أن الأنزيم الجديد يمكن أن ينشط التفاعل الخاص به مرات عديدة (100 مرة مثلا) لذا فإن النتيجة النهائية ستكون تضخيما لعمل الرسول الأول. فجزئ إبينفرين واحد يؤدي إلى إنتاج 100 جزئ cAMP وهذه تؤدي إلى إنتاج 000، 10 جزئ (100X100) من أنزيم مفسفر

 

تسلسل الأحداث بين ارتباط الرسول الأول واستجابة الخلية مبينا دور الرسول الثاني .cAMP

 تسلسل الأحداث بين ارتباط الرسول الأول واستجابة الخلية مبينا دور الرسول الثاني .cAMP

 

 

مخطط يبين كيفية عمل الرسول الأول إبينفرين في الخلية.

مخطط يبين كيفية عمل الرسول الأول إبينفرين في الخلية.

 


خلاصة القول أن استخدام الرسول الثاني وما ينتج عنه من تبعات تؤدي إلى تضخيم الاستجابة amplification of response وفي الوقت نفسه الاقتصاد في مواد الجسم المسؤولة عن التحكم بالاستتباب كالهرمونات والرسل الكيميائية.

يجدر بنا هنا أن نكرر توضيح أمر مهم أشرنا له سابقا. إذ لا يجوز لنا الاعتقاد بأن تنشيط المستقبل يعني دوما تنشيط الأنزيم محلق أدنيل إذ قد يؤدي تنشيط المستقبل إلى تثبيط محلق أدنيل فيقل إنتاج cAMP ويرتفع معدل تحطيمه فيقل مستواه في الخلية وتثبط كثير من التفاعلات المعتمدة عليه. يحدث تثبيط محلق أدنيل عادة إذا كان بروتين ج الذي يتوسط بين المستقبل والأنزيم، من النوع المثبط Gi، وهذا يؤكد ما أشرنا له من قبل بأن استجابات الخلية يمكن أن تتنوع بتنوع بروتينات ج، التي أشرنا إلى وجود 16 نوعا معروفا منها حتى الآن.

قبل الانتقال إلى نظام رسول آخر، ونظرا لأن نظام cAMP هو أوسع الأنظمة انتشارا كونه يتدخل في استجابات معظم الخلايا نود أن نلقي نظرة خاطفة على بعض الاستجابات التي يتوسطها cAMP وكاينيز البروتين A المعتمد عليه.

 

أن كاينيز البروتين A يفسفر عدة بروتينات وكل واحد من هذه البروتينات يؤدي وظيفة كبرى في الخلية. فأحد هذه البروتينات عند فسفرته يتحكم بآليات النقل النشط وثان يتحكم بالأنيبيبات الدقيقة التي تتحكم بالإفراز وبانقسام الخلية، وثالث يتحكم بتحطيم الدهون ورابع وخامس يتحكمان بأيض جليكوجين، وسادس يتحكم بنشاطات تتم داخل النواة مثل بناء DNA وتمايزه واستنساخ RNA وسابع يتحكم بعمل الشبكة الإندوبلازمية كخزن أو تحرر كالسيوم وبناء البروتينات وثامن يتحكم بعمل بعض القنوات الأيونية التي تتحكم بحركة الأيونات من وإلى داخل الخلية.

 

بعض الاستجابات التي يتوسطها cAMP وبروتين كاينيز.

بعض الاستجابات التي يتوسطها cAMP وبروتين كاينيز.

 

 

2- نظام الأنزيم محلل الدهون المفسفرة Phospholipase C

يعمل أنزيم محلل الدهون على الدهون المفسفرة في غشاء الخلية، وتحديدا على دهن ثنائي الفوس فات يدعى phosphatidylinositol bisphosphate ويرمز له اختصارا ,PIP. يحلل الأنزيم دهن 2 PIP إلى مادتين تعمل كل منهما كرسول ثان هما جلسرول ثنائي الأحماض (diacyl glycerol DAG) وإينوسيتول ثلاثي الفوسفات( inositol trisphosphate IP على النحو الآتي:




رسم توضيحي يبين كيفية عمل نظام الأنزيم محلل الدهون المفسفرة.
 

رسم توضيحي يبين كيفية عمل نظام الأنزيم محلل الدهون المفسفرة.

 

 

 

أما DAG فإنه ينشط كاينيز البروتين ،protein kinase C الذي يسبب فسفرة مجموعة من البروتينات تؤدي وظائف مهمة في الخلية كتلك التي تتعلق بتنظيم عمل البروتينات المرتبطة بالغشاء البلازمي وأما IP فإنه لا ينشط كاينيز بروتين معين بل يعمل على أغشية الشبكة الساركوبلازمية في العضلات ويسبب تدفق أيونات كالسيوم المخزون هناك نحو السيتوبلازم حيث يكون تركيزه أعلى داخل الشبكة الساركوبلازمية قبل أن يحرره 3 IP ).

تعمل أيونات كالسيوم على إنجاز بعض الوظائف الخلوية كالانقباض و الإفرازويمكن وصف كالسيوم في هذه الحالة بأنه يعمل کرسول ثالث لإحداث استجابة الخلية.

 

 

القنوات الأيونية كبروتينات متأثرة Ions channels as effector proteins

أشرنا من قبل إلى أن بعض البروتينات المتأثرة بالبروتين ج يمكن أن تعمل كقنوات أيونية. فارتباط الهرمون بالمستقبل يؤدي لتنشيط بروتين ج الذي يتحكم في هذه القنوات. ففي الخلايا العصبية والعضلية يؤدي فتح هذه القنوات إلى تدفق صغير ومؤقت للأيونات مما يعطي الأحداث الكهربائية المعروفة في هذه الخلايا والمتمثلة بجهد الفعل، وفي أنواع أخرى من الخلايا، يكون تدفق الأيونات كبيرة مما يؤثر على تركيز الأيونات داخل الخلية وخارجها وهذه التغيرات في التركيز هي التي تسبب استجابات الخلية.

 

ونظرا لأهمية أيون كالسيوم فإن قنوات كالسيوم ترتبط عادة بالعديد من المستقبلات. وحينما يتدفق كالسيوم إلى داخل الخلية فإنه يعمل بداخلها کرسول ثان أو ثالث.

 

3- أيونات كالسيوم كرسول Calcium ions as a messenger

لقد تعمدنا في هذا العنوان عدم التحديد فيما إذا كان كالسيوم يعمل کرسول ثان أو ثالث حيث أن تعبير رسول ثالث third messenger غير وارد إطلاقا في أدب علم وظائف الأعضاء، والأغلب هو الإشارة له كرسول ثان ولكن ونظرا لأننا سنجد أن كالسيوم يتحرر ثم يؤدي وظائف حيوية استجابة لرسول ثان (IP3 مثلا) لذا فإن الأصح هو استخدام تعبير الرسول الثالث معه. تبقى القناعة بعد ذلك للقارئ فيما إذا شاء استخدام هذا التعبير أم لا.

يكون تركيز كالسيوم الحر داخل الخلية في حالة عدم النشاط (أي عند ارتخاء العضلة مثلا) منخفضا (7- 10 مول / لتر)، لكن تركيزه في السائل خارج الخلايا هو أعلى بكثير (حوالي 2.5 x10-3 مول / لتر) كما أن تركيزه داخل الشبكة الإندوبلازمية يكون مرتفعا كذلك. يعود السبب في فرق التركيز هذا إلى وجود آليات نقل نشط في غشاء الخلية تضخ كالسيوم نحو الخارج وأخرى في غشاء الشبكة الإندوبلازمية تخزنه داخل هذه الشبكة، كما تقوم عضيات أخرى في الخلية مثل ميتوكوندريا بخزنه داخلها في بعض الحالات المرضية. كذلك تعمل بعض الأنظمة الناقلة مثل مبادل صوديوم وكالسيوم

Na * - Cae exchanger في التحكم بتركيز كالسيوم داخل الخلية.

 

يمثل التركيز المنخفض لكالسيوم داخل الخلية نوعا من الاستتباب ولكن تنبيه الخلية يؤدي إلى إحداث اضطراب في هذا الاستتباب.

 

أما الآليات التي تؤدي إلى حدوث هذا الاضطراب فهي:

أ- ينشط المستقبل أحد أنواع بروتين ج مباشرة فتفتح قنوات كالسيوم موجودة في غشاء الخلية فيتدفق كالسيوم إلى الداخل.

 

ب - ينشط المستقبل أحد أنواع بروتين ج وهذا ينشط نظاما ينتج رسولا ثانيا يؤثر بدوره على قنوات كالسيوم ويعمل کرسول ثالث (تنشيط غير مباشر بواسطة بروتين ج).

 

ج - ينشط المستقبل بروتين ج وهذا ينشط نظام أنزيم محلل الدهون C الذي ينتج ;IP الذي يفتح قنوات كالسيوم في أغشية الشبكة الإندوبلازمية ، حيث يتدفق كالسيوم ويعمل هنا كرسول ثالث.

 

د. ينشط المستقبل بروتين ج الذي ينشط نظام أنزيم محلق أدنيل مما ينتج الرسول الثاني cAMP الذي يثبط آليات النقل النشط ( Ca* - ATPase ) الكالسيوم الموجودة في غشاء الخلية.

 

ه- يؤدي تغير فرق جهد الغشاء عند التنبيه إلى فتح قنوات كالسيوم المعتمدة على تغير فرق الجهد voltage - sensitive Ca channels ، وإلى تدفق كالسيوم.

 

 

كيف يسبب كالسيوم استجابة الخلية؟

يرتبط كالسيوم المتحرر في السيتوبلازم إلى بروتينات خلوية تتباين أنواعها من خلية إلى أخرى وإن كان أشهرها بروتين كالموديولين calmodulin الموجود في كافة الخلايا ، وبروتين تروبونين troponin C الموجود في الخلايا العضلية الهيكلية والقلبية. إن المعقد المتكون من كالسيوم وكالموديولين ينشط أنزيما هو كاينيز بروتين المعتمد على كالموديولين calmodulin - dependent protein kinase وهذا الأنزيم النشط يسبب فسفرة كثير من البروتينات بصورة تشبه النظام المعتمد على cAMP الذي أشرنا له سابقا. إن فسفرة هذه البروتينات هي التي تتوسط في النهاية استجابة الخلية، إذ يكفي أن نشير مثلا إلى أن انقباض الخلايا العضلية الملساء يكون مسبوقا بشكل إجباري بفسفرة أحد البروتينات المنقبضة ألا وهو ميوسين.

 

 

إيقاف تشغيل آليات تحويل الرسائل إلى استجابات Signal transduction shut off

لا تعمل آليات تحويل الرسائل الكيميائية بشكل مستمر بل إنها تتوقف عن العمل عندما تنجز ذلك العمل. تتوقف هذه الآليات عادة في حالتين: الأولى عندما يقل تركيز الرسول الأول بسبب توقف إفرازه، فيقل عدد جزيئاته المرتبطة بالمستقبلات، والثانية عندما يحدث إدخال internalization الكثير من معقدات الرسول والمستقبل إلى داخل الخلية حيث يجري تحطيم للرسول أو للمستقبل أو للإثنين معا. في مثل هاتين الحالتين، نجد أن تركيز الرسول الثاني يتوقف عن الزيادة، وحيث أن معدل تحطمه داخل الخلية ثابت، لذا فإن تركيزه يتناقص تدريجيا الأمر الذي يعطل حدوث استجابة الخلية. وفي الحالات التي يؤدي فيها تنشيط المستقبل إلى فتح قنوات أيونية بشكل مباشر أو غير مباشر فإن نقص تركيز الرسول الأول يوقف تنشيط المستقبل ويوقف عملية تحويل الرسائل إلى استجابات.

 

آليات استجابة الخلية لارتفاع تركيز كالسيوم داخل الخلية.

آليات استجابة الخلية لارتفاع تركيز كالسيوم داخل الخلية.

 

 

 

 الفصل الخامس :

·        التفاهم بين الخلايا وتحويل الرسائل إلى استجابات

·        طرق الاتصال بين الخلايا

·        المستقبلات

·        كثافة المستقبلات في الخلية

·        تنظيم عدد المستقبلات

·        أنواع المستقبلات بحسب مكان تواجدها في الخلية

·        تنظيم نشاط المستقبلات

·        آليات تحويل الرسائل إلى استجابات

·        الآليات المعتمدة على بروتينات ج

·        بروتينات ج

·        البروتينات المتأثرة

·        الأنزيمات كبروتينات متأثرة

·        القنوات الأيونية كبروتينات متأثرة

·        أيونات كالسيوم کرسول

·        إيقاف تشغيل آليات تحويل الرسائل إلى استجابات

 

 

 

 

المصادر

  • التشريح الوظيفي وعلم وظائف الأعضاء ، الدكتور شتيوي العبدالله (2012) ، دار المسيرة عمان – الأردن.

 

  • Prosser, C. Ladd (1991). Comparative Animal Physiology, Environmental and Metabolic Animal Physiology (4th ed.). Hoboken, NJ: Wiley-Liss. pp. 1–12. ISBN 978-0-471-85767-9.
  •  Hall, John (2011). Guyton and Hall textbook of medical physiology (12th ed.). Philadelphia, Pa.: Saunders/Elsevier. p. 3. ISBN 978-1-4160-4574-8.
  •  Widmaier, Eric P.; Raff, Hershel; Strang, Kevin T. (2016). Vander's Human Physiology Mechanisms of Body Function. New York, NY: McGraw-Hill Education. pp. 14–15. ISBN 978-1-259-29409-9.
  • R. M. Brain. The Pulse of Modernism: Physiological Aesthetics in Fin-de-Siècle Europe. Seattle: University of Washington Press, 2015. 384 pp., [1].
  • Rampling, M. W. (2016). "The history of the theory of the circulation of the blood". Clinical Hemorheology and Microcirculation. 64 (4): 541–549. doi:10.3233/CH-168031. ISSN 1875-8622. PMID 27791994. S2CID 3304540.
  • Bernard, Claude (1865). An Introduction to the Study of Ex- perimental Medicine. New York: Dover Publications (published 1957).
  •  Bernard, Claude (1878). Lectures on the Phenomena of Life Common to Animals and Plants. Springfield: Thomas (published 1974).
  •  Brown Theodore M.; Fee Elizabeth (October 2002). "Walter Bradford Cannon: Pioneer Physiologist of Human Emotions". American Journal of Public Health. 92 (10): 1594–1595. doi:10.2105/ajph.92.10.1594. PMC 1447286.
  •  Heilbron, J. L. (2003). The Oxford Companion to the History of Modern Science, Oxford University Press, p. 649, link.
  •  Feder, ME; Bennett, AF; WW, Burggren; Huey, RB (1987). New directions in ecological physiology. New York: Cambridge University Press. ISBN 978-0-521-34938-3.
  •  Garland, Jr, Theodore; Carter, P. A. (1994). "Evolutionary physiology" (PDF). Annual Review of Physiology. 56 (1): 579–621. doi:10.1146/annurev.ph.56.030194.003051. PMID 8010752.



Comments

contents title