الايساتين Isatin

Isatin

الايساتين

 Isatin، indoline-2،3-indole  أو  indoline-1H-2،3- dione

عبارة عن مشتق اندول يحتوي على مجموعة كيتو  )=O(في الموقع 2 و3 من الحلقة كما في الشكل (1) . يتكون نظام ایساتين من حلقة pyrrole مع حلقة بنزین . التي وجد في الكثير من النباتات . تم اكتشافه قبل 150 عام وعرفه اخيرة باسم oxindol و مرکبات حلقية غير متجانسة تم الحصول على المركب لأول مرة من قبل العالم   Erdman عام 1841 م کناتج من اكسدة صبغة النيلة  indigo dye بواسطة حامض النتريك وحامض الكروم

1H-Indole-2,3-dione

الشكل (1) ایساتین

آن وجود العديد من مراكز التفاعل في الايساتين و مشتقاتها يجعلها قادرة على المشاركة في عدد كبير من التفاعلات.لذا للأساتين اهمية كبيرة لانها متعدد الاستخدامات. اذ يمكن استخدامها لتخليق مجموعة واسعة من المركبات الحلقية الغير متجانسة مثل الإندول والكينولين

الأهمية الصناعية والبيولوجية للايساتين

يمكن لمجموعة الكيتو في الموقع 2  وبشكل خاص في الموقع 3 الدخول في تفاعلات إضافة في الرابطة  (=O) وفي تفاعلات التكثيف من خلال مجموعة الأمين الأساسية ،ولهذا امكنها في الدخول في تفاعلات عديدة مثل الألكلة والاسيلة وتفاعلات مانخ ومایکل لهذا للايساتين صناعية كبيرة كمضاد للفطريات، مضاد للاختلاج، مضاد للالتهابات، مكافحة السل، مضاد للورم، مضاد للميكروبات، مضاد للملاريا، وانشطة ضد الديدان وعلاوة على ذلك، فهي تؤثر على الامراض التنكسية العصبية ،وتشارك في التمثيل الغذائي، ومثبطات أستيل الكولين، وتحفز نمو النباتات

يتم استخدام الأدوية التي يحتوي على ايساتين لعلاج امراض مثل الصرع وهناك حاجة إلى انشاء مشتقات ایساتين جديدة الأهداف المخدرات الناشئة هي مجال واعد في الكيمياء الطبية الايساتين يمتلك مجموعة واسعة من الانشطة البيولوجية. لديها أنشطة مضادة للاختلاج وتعمل کمضاد قوي على مستقبلات الببتيد التجريبية في المختبر في الاونة الاخيرة وهناك عدد من الباحثين يدرسون استخدامه المكافحة مسببات الأمراض النباتية ومبيدات الاعشاب المحتملة

طرق تحضير الايساتین

Sandmeye isatin synthesis -1:

يعد الطريقة الأكثر شيوعا واستخداما والافدم في تحضير الايساتين . وهو عبارة عن تفاعل aniline مع chloral  hydrate  وhydroxylamine hydrochloride  في كبريتات الصوطيوم المائية لتكوين isonitrosoacetanilide   والذي بعد عزله يتم معالجته بحامض الكبريتيك المركز ، ليعطي منتوج بنسبة % 75 . وكما يعد استخدام الأنيلين مع بدائل سحب الالكترون، مثل 2,فلورو آنيلين وبعض الامينات الغير متجانسة ، مثل 2 امینوفینوکساستين من الطرق الجيدة لتحضير ایساتین كما في الشكل (2).

الشكل (2) sandmeyer isatin synthesis

2- طريقة stolle isatin synthesis :

تعتبر هذا الطريقة البديل الأكثر أهمية لطريقة sandmeyer. في هذه الطريقة يتفاعل aniline مع oxalyl chloride  ليعطي المركب الوسطي chlorooxalylanilide  الذي يمكن حولقته بحامض لويس يستخدم عادة BF₃ . Et₂o او aluminum chloride كما يمكن استخدام TiCl₄ ليعطي بالمقابل مرکب ایساتین ایضا، يوضح الشكل (3) هذه الطريقة

الشكل (3) stolle isatin synthesise

وهناك طرق عديده لتحضير مشتقات الايساتين مثل طريقة Martinet , Gassman , Metalation of aniline.

تفاعلات وتطبيقات الايساتين في التركيب العضوي:

تم وصفه في الكثير من المنهجيات وهو تحويل الايساتين الى انظمة حلقية غير متجانسة اخرى . هذا نوع من الكيمياء يمكن اعتباره احدى الاستراتيجيات التالية: اختزل كلي أو جزئي للحلقه غير متجانسة الى اندول  اومشتقاتها. وتتفاعل الايساتين في ثلاثة مواقع مختلفة، ألكلة وهي الاستبدال عند 5C_، وتفاعلات کربونیل عند 3 C_واذا النظام كان يحتوي على مجموعة ساحبه للالكترون في حلقة البنزين او على النتروجين يمكن ايضا حدوث هجوم. كما في الشكل (4).

الشكل (4) مواقع وانواع تفاعلات الايساتين

فعالية مجموعة الكربونيل في الايساتین

تختلف تفاعلات الكربونيل في الايساتين اختلافا كبيرا تبعا لموقعها . فمثلا الكربونیل (2) تكون ذات صفه أمایدیه بسبب موقعها القريب من النتروجين الحامل للزوج الالكتروني الذي يقلل من السالبيه الكهربائية والتي لها القابلية على ازاله الارتباط به. اما الكربونیل (3) فيكون اكثر فعالية من الكربونیل (2) بسبب فقدان البنزين للخاصيه العطرية كما موضح في الشكل (5).

الشكل (5) فعاليه مجموعه الكربونيل في الايساتين

التماثل الكميائي في الايساتين

اقترح العالم baeyer في العام 1882 م وجود شكلين من اشكال التماثل الكيمياء للايساتين حيث ينتقل البروتون بين ذره النتروجين والاوكسيجين الموجود في الكاربون الثاني يحدث في حاله التصلب. كما في الشكل (6)

شکل (6) التماثل الكيميائي في الايساتين

التفاعلات العامة للايساتين

1-الالكلة

الكلة الايساتين يحدث نتجیه تفاعل هاليد الألكيل مع الايساتين بوجود قاعده .يعتمد معدل التفاعل على تفاعل هاليد الالكيل المستخدن .وبالتالي فأن التفاعلات مع هالید الالكيل اكثر فعالية تتطلب وقت اقل للانتهاء كما في الشكل (6)

الشكل (6) الكلة الايساتين

2-الاريله

يتم التفاعل بين الايساتين واسيتات ثلاثي فينيل البزموث (₂( ph₃Bi ( OAc ) واوكسيد النحاس (Cuo) تحت ضروف خاملة او من اريل برومید واوكسيد النحات  كما في الشكل (8)

الشكل (8) تفاعل الاريل للايساتين

3- تفاعل Pfitzinger

يتفاعل الايساتين مع المركب کربونیل بوجود قاعده ليعطي qinoline _ 4 _ carboxylic acid وكما في الشكل (9)

الشكل (9) تفاعل pfitzinger للايساتين

4- تفاعل اختزال

يخضع الايساتين للاختزال بوجود عامل مختزل مثل  Znو HCL لينتج

hydroxy - 1 , 3 - dihydro - 2H - indol - 2 - one-3  كما في الشكل (10)

الشكل (10) تفاعل اختزال الايساتين

5- تفاعل النترجة

يتم الحصول على -Nitroisatin 5 من اضافة kNO₃ و con . H₂SO₄ قطرات الى محلول الايساتين في 5C0  خلال فتره زمنيه 1 ساعه  كما في الشكل (18)

الشكل (18) تفاعل النترجه للايساتين

6- تفاعل الأسيلة

تم ابتكار العديد من الطرق لاسيله الايساتين عادة يتم تحضير هذه المشتقات من تقاعل مبح الصوديوم للايساتين مع هالیدات او كبريتات الاسيل كما في الشكل (19)

الشكل (19) تفاعل الاسيله للايساتين

7- تفاعل السلفنه

تفاعل بين الايساتين و sulfonyl chloride ليعطي N-Sulphonylisatin كما في الشكل (20)

الشكل (20) تفاعل السلفنه

8- تفاعل البنزنه

يتم البنزنه من خلال تفاعل الايساتين مع chlorobenzyl اوbromobenzy  او بوجود داعم صلب

KF/ alumina   كما في الشكل (21)

الشكل (21) تفاعل البنزنه

9- تفاعل الكلوره

يتم كلوره الايساتين بواسطه تفاعله مع N -Chloramide  او N - Chlorimide و

N - Chlorosaccharide  في وسط غیر متجانس⁽²⁵⁾ كما في الشكل (22)

الشكل (22) تفاعل الكلوره للايساتين

         10-   تفاعلات البروم

لقد وجد أن مشتقات الهلجنه للايساتين وخاصة تلك المستبدله بالبروم يظهر نشاط مضاد للسرطان الخلايا اللمفاويه البشريه هناك طرق عديده لتحضير هذه المشتقات احاده وثنائيه وثلاثيه للبروم وكل منها انتجت مرکبات مختلفه حسب الضروف المختلفة مثل

5,7-dibromisatin

6,6-dibromo

5,6,7-tribromisatin

كما في الشكل (23) تم تحضير المشق 5,7-dibromo عن طريق التكثيف اظافه عده قطرات من البروم في درجات حراره 70_75 مئويه

         11-   تفاعل الاكسده

يتم أكسدة الايساتين بوجود chromium trioxide وإلى isatoic anhydride ، وهو شكل أنهيدريد من الايساتين كما هو موضح في المخطط (24). يتم الحصول على ذرة الأكسجين التي يتم إدخالها بين مجموعتين متجاورتتين من الكربونيل من العامل المؤكسد. هذا لا ينبغي أن يسبب تحلل كبير للنظام . أكسدة أنهيدريد Isatoic ، مركب يستخدم بكثرة في إنتاج مبيدات الأعشاب وفي الكيمياء الطبية

         12-   تفاعلات مجموعات الكاربونیل

تخضع مجموعة الكاربونيل في الموقع -3 لتفاعلات نموذجية مع الكواشف الكيتونية مثل هیدروکسي أمين ، فينيل هیدرازین وسیمیکاربازید کما هو موضح في مخطط (25). تكون مجموعة الكربونيل في الموقع 2 أقل نشاطا ولها طابع كيتونيا أقل مقارنة بمجموعة الكربونيل في c3

        13-  تفاعل مانخ

يتفاعل الايساتين مع الفورمالديهايد ومجموعة متنوعة من الأمينات في تفاعل مانخ لإنتاج قواعد مانخ الخاصة بها ، في حالة عدم وجود أمين ، واستبدال الايساتين مع الفورمالديهايد يعطيهیدروکسي ميثيل الايساتين كما في المخطط (26)

    14- تفاعل شف

يمكن تكوين قواعد شف من الايساتين بتكثيف الايساتين مع الامينات العطريه بوجود عامل مساعد حامض الخليك الثلجي في الايثانول كما في الشكل (27)

المصادر

• Pinto, A. C. (2001). "The chemistry of isatins: a review from 1975 to 1999". J. Braz. Chem. Soc. 12 (3): 273. doi:10.1590/S0103-50532001000300002.
•  Bergman, J. (1988). "The structure and properties of some indolic constituents in Couroupita guianensis aubl". Tetrahedron. 41 (14): 2879. doi:10.1016/S0040-4020(01)96609-8.
•  Chiyanzu, I. (2003). "Synthesis and evaluation of isatins and thiosemicarbazone derivatives against cruzain, falcipain-2 and rhodesain". Bioorg. Med. Chem. Lett. 13 (20): 3527–30. doi:10.1016/S0960-894X(03)00756-X. PMID 14505663.
•  Sriram, D. (2005). "Synthesis and evaluation of anti-HIV activity of isatin beta-thiosemicarbazone derivatives". Bioorg. Med. Chem. Lett. 15 (20): 4451–5. doi:10.1016/j.bmcl.2005.07.046. PMID 16115762.
•  Bin-Jubair, F.A.S. (2010). "Anti-Tubercular activity of Isatin and Derivatives". Int. J. Res. Pharm. Sci. 1: 113.
•  Kirsch, S.F. (2015). "Synthesis of Isatins through Direct Oxidation of Indoles with IBX-SO3K/NaI". Synthesis. 47 (13): 1937–1943. doi:10.1055/s-0034-1380517.
•  Wei, W.T. (2018). "Synthesis of Indoline-2,3-diones by Radical Coupling of Indolin-2-ones with tert-Butyl Hydroperoxide". Synlett. 29 (2): 215–218. doi:10.1055/s-0036-1589106.
•  Donald, James R.; Unsworth, William P. (3 July 2017). "Ring-Expansion Reactions in the Synthesis of Macrocycles and Medium-Sized Rings". Chemistry - A European Journal. 23 (37): 8780–8799. doi:10.1002/chem.201700467. PMID 28295709.
•  Shi, Rong-Guo; Wang, Xiao-Hua; Liu, Ruzhang; Yan, Chao-Guo (2016). "Two-carbon ring expansion of isatin: a convenient construction of a dibenzo[b,d]azepinone scaffold". Chemical Communications. 52 (37): 6280–6283. doi:10.1039/c6cc00525j. PMID 27079548.