بناء مركب طبيعي مضاد للسرطان باستخدام عملية جديدة خالية من الدهون

Chemists build natural anti-cancer compound with lean new process

بناء مركب طبيعي مضاد للسرطان باستخدام عملية جديدة خالية من الدهون

تصميم علي ثاير النعيمي

تاريخ: 6 أغسطس 2020

مصدر: معهد سكريبس للبحوث

ملخص:

يستخدم الكيميائيون الإنزيمات لبناء عامل طبيعي معقد ولكنه واعد مضاد للسرطان يسمى (سيبافونجين) في تسع خطوات بسيطة.

اكتشف الكيميائيون في أبحاث سكريبس ، هانز ريناتا ، الحاصل على درجة الدكتوراه ، وألكساندر أديبيكيان ، الحاصل على درجة الدكتوراه ، طريقة لإنشاء نسخة تركيبية فعالة من مركب طبيعي قيم يسمى سيبافونجين 1  cepafungin I ، والذي أظهر نتائج جيدة كعامل مضاد للسرطان.

من خلال هذا ، تمكنوا من فهم كيف أن إفراز البكتيريا قادر على منع قطعة من الآلية الجزيئية المعروفة باسم البروتيازوم - وهي استراتيجية تستخدمها العديد من أدوية السرطان الحالية لتدمير الخلايا السرطانية. وجدوا أن cepafungin I ملزمة ليس بمكان واحد بل مكانين على البروتيازوم ، مما أدى إلى نتيجة قوية. يظهر تقريرهم في مجلة Cell Chemical Biology.

يقول ريناتا: "نظرًا لأن cepafungin I قادر على إشراك البروتياز بطريقتين ، فإنه يسمح بتضخيم تأثيره". "لقد أظهرنا أن هذا المركب يثير العديد من الاستجابات البيولوجية المتشابهة مثل العلاج الكيميائي بورتيزوميب المعتمد من إدارة الغذاء والدواء ، مع وجود صفات معينة قد تترجم إلى آثار جانبية غير مرغوب فيها أقل للمرضى."

إعادة التكوين الطبيعة

أثار Cepafungin I اهتمام الباحثين لأول مرة بسبب فائدته كمادة مضادة للفطريات ، ولاحقًا كعامل واعد مضاد للسرطان. حيث يقتل الخلايا عن طريق العمل على البروتيازوم المسؤول عن إزالة "الملوثات" التي تنتجها الخلايا. عندما يتم حظر وظيفة البروتيازوم ، يتم التغلب على الخلايا بنفاياتها وتموت.

لكن صنع ما يكفي من المركب ليكون قادرًا على دراسة نشاطه أو تمكين استخدامه في النهاية ، أثبت الدواء أنه يمثل تحديًا ، ويرجع ذلك إلى حد كبير إلى تركيبته الجزيئية المعقدة في مجال الكيمياء ، يسعى العلماء إلى إنشاء الهيكل المطلوب في أقل عدد ممكن من الخطوات ، مما يؤدي إلى توفير التكلفة والوقت. لكن مع المركبات المعقدة ، هذه ليست مهمة سهلة.

تمكن فريق Scripps Research من التغلب على هذه التحديات وتجميع المركب في تسع خطوات فقط. للمقارنة ، تم تصنيع مركب ذي صلة يُعرف باسم glidobactin A في 21 خطوة في عام 1992 - وكان ذلك يعتبر علامة بارزة في ذلك الوقت.

تمكن الفريق من تسريع العملية باستخدام بعض الإنزيمات التي مكنت من بناء أحد اللبنات الأساسية للمركب ، وهو حمض أميني. ثم طوروا طرقًا كيميائية إبداعية أخرى لتبسيط بناء أجزاء أخرى من الجزيء ، بما في ذلك الجزء الدهني المتفرّع الذي وجد لاحقًا أنه يساهم في النشاط الفعال للمركب.

يقول ألكساندر أماتوني ، طالب دراسات عليا في شركة سكريبس للأبحاث: "لقد أنقذنا نهجنا العديد من الخطوات في تركيب المركب النهائي مقارنة باستخدام الأساليب الكيميائية التقليدية".

علامة جيدة للسلامة

بعد إنشاء المركب ، اكتشف الكيميائيون أنه بالإضافة إلى كونه انتقائيًا بشكل استثنائي في استهداف موقعين على البروتيازوم ، فإنه لم يُظهر أي تفاعل تبادلي غير مرغوب فيه مع البروتينات الأخرى في الخلايا ، وهي ميزة يمكن أن تجعله مرشحًا أفضل للدواء.

تمت الموافقة بالفعل على ثلاثة مثبطات البروتوزوم inhibitors  - بورتيزوميب bortezomib وكارفيلزوميب carfilzomib  وإكسازوميب ixazomib  - من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية لعلاج المايلوما المتعددة. يقول المؤلف المشارك Adibekian ، الأستاذ المشارك في الكيمياء في Scripps Research: "لكن هذه الأدوية لها بعض الآثار الجانبية الخطيرة المحتملة ، وقد تطور الخلايا السرطانية مقاومة لها بمرور الوقت". "هناك حاجة لمثبطات بروتينية بديلة أكثر تحديدًا."

أشار طالب الدراسات العليا أنطون شوستر إلى أن اكتشافات الفريق أصبحت ممكنة بفضل التعاون الوثيق بين المختبرات ذات الخبرات المختلفة

يقول شوستر: "من خلال الجمع بين المنصتين التكنولوجيتين التكميليتين - التخليق الكيميائي الإنزيمي من مختبر ريناتا والبروتيوميات الكيميائية من مختبر أديبيكيان - تمكنا من النجاح". "الحصول على فرصة للعمل مع العلماء ذوي الخلفية البحثية المختلفة هو ما يجعل العمل في Scripps Research مثيرًا بشكل خاص."

للمضي قدمًا ، يخطط العلماء لمواصلة التصميم الموجه بالبنية لجزيئات مماثلة مع ميزات هيكلية بديلة بحثًا عن مركبات مفيدة ذات نشاط متفوق مضاد للسرطان.

يقول أماتوني إن الأساليب التي طوروها ستمكنهم من تغيير أجزاء مختلفة من الهيكل بسهولة نسبية ، مما يسمح بإجراء مزيد من التحقيق في النشاط البيولوجي. يقول Adibekian: "التركيز على البحث متعدية في Scripps Research يمكّن من هذا الاكتشاف". "نحن متحمسون لتطوير الجزيء بشكل أكبر."

المصادر

• Materials provided by Scripps Research Institute. Note: Content may be edited for style and length.
• Alexander Amatuni, Anton Shuster, Alexander Adibekian, Hans Renata. Concise Chemoenzymatic Total Synthesis and Identification of Cellular Targets of Cepafungin I. Cell Chemical Biology, 2020; DOI: 10.1016/j.chembiol.2020.07.012